SIMVASTATINA NORMON 10MG 500 COMPRIMIDOS RECUBIERT PELIC EFG

FICHA TÉCNICA 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO SIMVASTATINA NORMON 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG SIMVASTATINA NORMON 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG SIMVASTATINA NORMON 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina. Lista de excipientes, en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película. Los comprimidos de SIMVASTATINA NORMON 10 mg son de color rosáceo. Los comprimidos de SIMVASTATINA NORMON 20 mg son de color rosáceo. Los comprimidos de SIMVASTATINA NORMON 40 mg son de color rosáceo. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Hipercolesterolemia: Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada. Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o si tales tratamientos no son apropiados. Prevención cardiovascular: Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (véase la sección 5.1). 4.2. Posología y forma de administración El intervalo de dosis es de 5-80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. Hipercolesterolemia: El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar durante el tratamiento con SIMVASTATINA NORMON. La dosis habitual de inicio es de 10-20 mg/día LDL (más del 45%) pueden empezar con 20-40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente. Hipercolesterolemia familiar homozigota: En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es de 40 mg/día de SIMVASTATINA NORMON por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: 2 dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. SIMVASTATINA NORMON debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles. Prevención cardiovascular: La dosis habitual de SIMVASTATINA NORMON es de 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente. Tratamiento concomitante: SIMVASTATINA NORMON es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse más de 2 horas antes o más de 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que toman ciclosporina, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis hipolipemiantes (= 1g/día) de niacina concomitantemente con simvastatina, la dosis de SIMVASTATINA NORMON no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con SIMVASTATINA NORMON, la dosis de simvastatina no debe exceder de 20 mg /día. (Véanse las secciones 4.4 y 4.5). Posología en la insuficiencia renal: No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución. Uso en ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Uso en niños y adolescentes: No se han establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños. Por tanto, no se recomienda el uso pediátrico de SIMVASTATINA NORMON. 4.3. Contraindicaciones - Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes. - Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. - Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6). - Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección 4.5). 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Miopatía/Rabdomiólisis: Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia de los ensayos clínicos, en los que los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunas especialidades farmacéuticas que interaccionan, ha sido de aproximadamente de 0,03% con 20 mg, 0,08% con 40 mg y 0,4% con 80 mg. Determinación de la creatinina cinasa La creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados. Antes del tratamiento Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables. Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones: - Ancianos (edad > 70 años). - Insuficiencia renal. - Hipotiroidismo sin controlar. - Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. - Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato. - Alcoholismo. En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no debe iniciar el tratamiento. Mientras dure el tratamiento Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de <5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse. Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia. El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase también la sección 4.5.) El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como gemfibrozilo y ciclosporinas (véase la sección 4.2.). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos, dosis hipolipemiantes (= 1g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg. Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastaina concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina. La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (= 1g/día) de niacina. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), niacina o ciclosporina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento. Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN. Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol. Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (<3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. Advertencias sobre excipientes: SIMVASTATINA NORMON, por contener butilhidroxianisol como excipiente puede ser irritante de ojos, piel y mucosas. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas: Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (=1 g/día). Además hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos. Interacciones farmacocinéticas: Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre simvastatina - Interacciones que afectan a la CYP3A4: Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida. Por lo tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastaina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos inhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4). - Ciclosporina: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. - Gemfibrozilo: Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido la inhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4). - Amiodarona y verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio clínico en curso, se ha comunicado miopatía en el 6% de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente un 1% en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis. - Diltiazem: Un análisis en los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1% en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (véase la sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis. - Zumo de pomelo: El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina. - Anticoagulantes orales: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o se discontinuara, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticas Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4. 4.6. Embarazo y lactancia Embarazo Simvastatina está contraindicado durante el embarazo (véase la sección 4.3). No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general. Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, SIMVASTATINA NORMON no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embrazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con SIMVASTATINA NORMON debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (véase la sección 4.3). Lactancia Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchas especialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman SIMVASTATINA NORMON no deben criar al pecho a sus hijos (véase la sección 4.3). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria Simvastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se ha comunicado mareos como experiencias después de la comercialización. 4.8. Reacciones adversas Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante los ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (véase la sección 5.1). Para el HPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como ?raros?. En el HPS (véase la sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvasatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron comparables (4,8% en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1% de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1% en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las elevadas transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) fueron de 0,21% (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09% (= 9) de los pacientes tratados con placebo. Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (=1/100, <1/10), Poco frecuentes (=1/1000, < 1/100), Raras (=1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: anemia. Trastornos del sistema nervioso: Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica. Trastornos gastrointestinales: Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Raras: hepatitis/ictericia. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), mialgia, calambres musculares. Trastornos generales y en el lugar de administración: Raras: astenia. Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general. Pruebas complementarias: Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, ?-glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4.Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (véase la sección 4.4). 4.9. Sobredosis Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: C10A A01. Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG- CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL y C-LDL y C-HDL se reducen. Alto riego de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 y 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33%) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42%) tenían niveles superiores a 135 mg/dl. El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9%] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1507 [14,7%] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18% (587 [5,7%] frente a 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2%). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27% (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30% (p< 0,0001) y un 16% (p< 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en un 25% (p< 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30% (p< 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculres, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21% (P = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión. En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20-40 mg/día de simvastatina (n=2.221) o placebo (n=2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30% (reducción del riesgo absoluto del 3,3%). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42% (reducción del riesgo absoluto del 3,5%). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34%. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47%, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33% (placebo: 2%), respectivamente, y los aumentos medios de C-LDL fueron del 13 y 16% (placebo: 3%), respectivamente. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo. Absorción: En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1-2 horas después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a la absorción. La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis. Distribución: La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es > 95%. Eliminación: Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13% de la radioactiva se excretó en orina y el 60% en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en heces representa equivalentes de especialidad farmacéutica absorbida excretada en la bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida. Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes SIMVASTATINA NORMON 10 mg, 20 mg y 40 mg comprimidos recubiertos con película: Almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, butilhidroxianisol (E- 320), estearato de magnesio, ácido ascórbico, ácido cítrico anhidro, hipromelosa, dióxido de titanio (E- 171), óxido de hierro amarillo (E-172), óxido de hierro rojo (E-172), talco y macrogol 6000. 6.2. Incompatibilidades No aplicable. 6.3. Periodo de validez 3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C y conservar en el envase original. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente SIMVASTATINA NORMON 10 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 28 ó 500 comprimidos (envase clínico), en blister de aluminio/ PVC. SIMVASTATINA NORMON 20 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 28 ó 500 comprimidos (envase clínico), en blister de aluminio/ PVC. SIMVASTATINA NORMON 40 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 28 ó 500 comprimidos (envase clínico), en blister de aluminio/ PVC. 6.6. INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN LABORATORIOS NORMON, S.A. C/ Ronda de Valdecarrizo, 6 28760 Tres Cantos - Madrid. 8. NÚMEROS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN SIMVASTATINA NORMON 10 mg comprimidos recubiertos con película: Nº Registro: 65.200. SIMVASTATINA NORMON 20 mg comprimidos recubiertos con película: Nº Registro: 65.198. SIMVASTATINA NORMON 40 mg comprimidos recubiertos con película: Nº Registro: 65.199. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN SIMVASTATINA NORMON 10 mg comprimidos recubiertos con película: Febrero 2003. SIMVASTATINA NORMON 20 mg comprimidos recubiertos con película: Febrero 2003. SIMVASTATINA NORMON 40 mg comprimidos recubiertos con película: Febrero 2003. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Octubre 2004.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a Usted personalmente y no debe darlo a otras personas. Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos. En este prospecto: 1. QUÉ ES SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA Y PARA QUÉ SE UTILIZA 2. ANTES DE TOMAR SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA 3. CÓMO TOMAR SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS 5. CONSERVACIÓN DE SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG El principio activo es simvastatina. Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina. Los demás componentes (excipientes) son: Almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, butilhidroxianisol (E-320), estearato de magnesio, ácido ascórbico, ácido cítrico anhidro, hipromelosa, dióxido de titanio (E-171), óxido de hierro amarillo (E-172), óxido de hierro rojo (E-172), talco y macrogol 6000. TITULAR Y RESPONSABLE DE LA FABRICACIÓN LABORATORIOS NORMON, S.A. C/ Ronda de Valdecarrizo, 6 ? 28760 Tres Cantos- MADRID 1. QUÉ ES SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA Y PARA QUÉ SE UTILIZA SIMVASTATINA NORMON 10 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película, de color rosáceo, de forma redonda, biconvexa y ranurados. Cada envase contiene 28 comprimidos. SIMVASTATINA NORMON 10 mg pertenece al grupo de medicamentos conocidos como inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa que actúan reduciendo los niveles de lípidos, colesterol y triglicéridos de la sangre. SIMVASTATINA NORMON 10 mg está indicada en: - El tratamiento de los niveles elevados de colesterol en sangre (hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta) junto con la dieta, cuando la dieta o el ejercicio no han reducido el colesterol. - El tratamiento de los niveles elevados de colesterol en sangre (hipercolesterolemia familiar homozigota) junto con la dieta y otros tratamientos para reducir el colesterol. - La prevención de los problemas cardiovasculares y muerte cardiovascular en pacientes con arterioesclerosis o diabetes, con niveles de colesterol altos o normales, junto con otros tratamientos. 2. ANTES DE TOMAR SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA - Es alérgico a simvastatina o a cualquiera de los demás componente de SIMVASTATINA NORMON. - Sufre enfermedad hepática activa o tiene las transaminasas elevadas. - Está embarazada o en periodo de lactancia. - Está tomando uno de los siguientes medicamentos: ? Itraconazol o ketoconazol (medicamentos utilizados para tratar las infecciones por hongos). ? Eritromicina, claritromicina o telitromicina (antibióticos). ? Inhibidores de la proteasa del VIH como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir (medicamentos utilizados para tratar las infecciones por el virus VIH que produce el SIDA). ? Nefazodona (medicamento utilizado para tratar la depresión). Tenga especial cuidado con SIMVASTATINA NORMON 10 mg: - Si presenta dolor, sensibilidad a la presión o debilidad de los músculos. Comuníqueselo inmediatamente a su médico. En raras ocasiones, simvastatina puede provocar problemas musculares graves que pueden producir daño renal. Este riesgo es mayor en pacientes que toman dosis elevadas de simvastatina o que toman junto con simvastatina algún medicamento que aumenta los niveles de simvastatina en sangre, y por lo tanto el riesgo de padecer alteraciones musculares, tales como: ? Fibratos y niacina (medicamentos que disminuyen los niveles de colesterol). ? Amiodarona, verapamilo y diltiazem (medicamentos utilizados para tratar problemas de corazón). ? Ciclosporina (medicamento utilizado para evitar los rechazos en los transplantes). - Informe a su médico si presenta insuficiencia renal, hipotiroidismo, si tiene antecedentes familiares o ha padecido anteriormente alteraciones musculares o si consume normalmente alcohol ya que estos factores pueden aumentar el riesgo de alteraciones musculares. - Si ha padecido alguna enfermedad de hígado. Es posible que se produzcan aumentos moderados de los niveles de transaminasas que, en la mayoría de los casos, vuelven a su nivel inicial sin necesidad de suspender el tratamiento. - Si tiene programada una intervención quirúrgica, es recomendable que deje tomar SIMVASTATINA NORMON al menos unos pocos días antes de ser operado. Su médico puede querer hacerle análisis de sangre o pruebas de su función hepática para comprobar que su hígado funciona adecuadamente antes y durante su tratamiento con SIMVASTATINA NORMON. Consulte a su médico, incluso si cualquiera de las circunstancias anteriormente mencionadas le hubieran ocurrido alguna vez. Toma de SIMVASTATINA NORMON 10 mg con alimentos y bebidas: SIMVASTATINA NORMON 10 mg se puede tomar con o sin alimentos. El zumo de pomelo eleva las concentraciones de simvastatina en sangre. Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo mientras esté en tratamiento con SIMVASTATINA NORMON. SIMVASTATINA NORMON 10 mg se debe administrar con precaución en pacientes que consumen alcohol. Si usted bebe habitualmente alcohol, consulte a su médico. Embarazo y lactancia: Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento. SIMVASTATINA NORMON 10 mg está contraindicado durante el embarazo y en periodo de lactancia. En caso de embarazo o sospecha del mismo, deberá suspender el tratamiento y advertir de ello a su médico cuanto antes. Conducción y uso de máquinas: A dosis normales, SIMVASTATINA NORMON 10 mg no afecta a la capacidad de conducir o utilizar máquinas. No obstante, si usted nota síntomas de mareo, no conduzca ni use máquinas hasta que sepa cómo tolera el medicamento. Información importante sobre alguno de los componentes de SIMVASTATINA NORMON 10 mg: Por contener butilhidroxianisol como excipiente puede ser irritante de ojos, piel y mucosas. Uso de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta médica. Ciertos medicamentos pueden interaccionar con SIMVASTATINA NORMON 10 mg y pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas musculares; en estos casos puede ser necesario cambiar la dosis o interrumpir el tratamiento con alguno de ellos. Es importante que informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente alguno de los siguientes medicamentos: - Fibratos y niacina (medicamentos que disminuyen los niveles de colesterol). - Itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. El uso de simvastatina está contraindicado juntos con estos medicamentos (ver apartado 2. No tome SIMVASTATINA NORMON 10 mg). - Ciclosporina (medicamento utilizado para evitar los rechazos en los transplantes). - Verapamilo, diltiazem y amiodarona (medicamentos utilizados para tratar problemas del corazón). También es muy importante que informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente: - Anticoagulantes orales (medicamentos para prevenir los coágulos sanguíneos), ya que se potencia el efecto anticoagulante si se toma junto con SIMVASTATINA NORMON. 3. CÓMO TOMAR SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA Siga estas instrucciones a menos que su médico le haya dado otras indicaciones distintas. Recuerde tomar su medicamento. Su médico le indicará la duración de su tratamiento con SIMVASTATINA NORMON. No suspenda el tratamiento antes. Los comprimidos deben tomarse por la noche y pueden administrarse con agua o con o sin alimentos. La dosis habitual de inicio es de 10 a 40 mg al día, administrados en una dosis única por la noche. Su médico puede ajustarle la dosis hasta un máximo de 80 mg al día, administrados en dosis única por la noche. Su médico puede recetarle dosis inferiores, sobre todo si está tomando ciertos medicamentos indicados anteriormente o padece ciertos trastornos renales. Niños y adolescentes: No se han establecido la eficacia y seguridad del uso en niños. Por tanto, no se recomienda el uso de SIMVASTATINA NORMON en niños. Pacientes ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Si estima que la acción de SIMVASTATINA NORMON 10 mg es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico Si Usted toma más SIMVASTATINA NORMON 10 mg de la que debiera Consulte a su médico o farmacéutico o con el hospital más cercano. En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio de Información Toxicológica (Tel. 91 562 04 20). Si olvidó tomar SIMVASTATINA NORMON 10 mg No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas, espere a la siguiente toma. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Como todos los medicamentos, SIMVASTATINA NORMON 10 mg puede tener efectos adversos. Muy frecuentes (más de 1 persona por cada 10), frecuentes (menos de 1 persona por cada 10 pero más de una persona por cada 100), poco frecuentes (menos de 1 persona por cada 100 pero más de una persona por cada 1000), raras (menos de 1 persona por cada 1000), muy raras (menos de 1 persona por cada 10000), casos aislados. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático. Raras: anemia. Trastornos digestivos. Raras: estreñimiento, dolor abdominal, gases, indigestión, diarrea, nauseas, vómitos, inflamación del páncreas. Trastornos generales y en el lugar de administración. Raras: debilidad. Trastornos hepatobiliares. Raras: hepatitis, color amarillento en la piel y los ojos (ictericia). Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos. Raras: miopatía, rabdomiólisis, dolor muscular, calambres musculares. Trastornos del sistema nervioso. Raras: dolor de cabeza, sensación de hormigueo, mareos, neuropatía periférica. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Raras: erupción cutánea, picor. Pérdida de pelo. Raramente se ha comunicado un síndrome de alergia aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome lupoide, polimialgia reumática, inflamación de los vasos sanguíneos, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y dolor de articulaciones, picor, fotosensibilidad, fiebre, enrojecimiento, dificultad al respirar y malestar general. Pruebas complementarias. Raras: aumento de los niveles en sangre de las transaminasas, la fosfata alcalina y la creatinin kinasa (CK). Si observa cualquier efecto adverso arriba mencionado u otro efecto adverso no descrito en este prospecto, consulte con su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE SIMVASTATINA NORMON 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA Mantenga SIMVASTATINA NORMON fuera del alcance y de la vista de los niños. No conservar a una temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original. Caducidad: No utilizar SIMVASTATINA NORMON 10 mg después de la fecha de caducidad indicada en el envase. OTRAS PRESENTACIONES SIMVASTATINA NORMON 20 mg comprimidos recubiertos con película SIMVASTATINA NORMON 40 mg comprimidos recubiertos con película Este prospecto ha sido aprobado en Octubre de 2004.