Fármacos, medicamentos, prospectos.
Prospecto y ficha técnica de CERTICAN

Prospecto y ficha técnica de CERTICAN

Laboratorio:

NOVARTIS FARMACEUTICA S.A.

Principio Activo:

EVEROLIMUS

Grupo terapeutico:

INMUNOSUPRESORES

Genérico:No
Presentaciones:
Ficha Técnica:
ANEXO III

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO,
ETIQUETADO Y PROSPECTOFICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Certican 0,1 mg comprimidos dispersables

Certican 0,25 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido dispersable contiene 0,1 / 0,25 mg de everolimus. Cada comprimido dispersable contiene 1 / 2 mg de lactosa monohidrato y 72 / 179 mg de lactosa
anhidra.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos dispersables
Comprimidos dispersables redondos, planos, de color blanco a amarillento, veteados y con bordes
biselados. 0,1 mg: con la inscripción ?I? en una cara y ?NVR? en la otra. 0,25 mg: con la inscripción ?JO? en una cara y ?NVR? en la otra. 4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Certican está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a
moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. Certican debe
utilizarse en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides. 4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento con Certican debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados
en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos, y que además tengan la posibilidad
de monitorizar los niveles de everolimus en sangre total. Adultos:

Se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día para la población general de pacientes con
trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible después del trasplante. La
dosis diaria de Certican debe administrarse siempre por vía oral, dividida en dos dosis, ya sea con o sin
alimentos, pero siempre del mismo modo (ver sección 5.2) y al mismo tiempo que ciclosporina para
microemulsión (ver
Monitorización Terapéutica del Fármaco
). Certican es únicamente para uso oral. Para mayor información sobre las instrucciones de uso, ver sección 6.6. Los pacientes que reciben Certican pueden requerir ajustes en la dosis según los niveles sanguíneos
alcanzados, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación
clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4-5 días (ver
MonitorizaciónPacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia,
fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra en comparación con pacientes que no
son de raza negra. Hay escasa información que indique que los pacientes de raza negra, puedan
requerir una dosis mayor de Certican para alcanzar una eficacia similar a la de los pacientes que no
son de raza negra (ver sección 5.2). Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes
para proporcionar recomendaciones específicas sobre el uso de everolimus en pacientes de raza negra. Población pediátrica: No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso de Certican en
niños y adolescentes. La información disponible en pacientes pediátricos con trasplante renal es
reducida (ver sección 5.2). Pacientes de edad avanzada (? 65 años)
: La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de
edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en la farmacocinética de
everolimus en pacientes ? 65
-70 años de edad (ver sección 5.2). Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis (ver sección 5.2.).
Pacientes con función hepática alterada: En pacientes con la función hepática alterada, se deberán
monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes con
insuficiencia hepática de leve a moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), deberá reducirse la
dosis a la mitad si se producen dos de los siguientes casos: bilirrubina >34 micromol/l (>2 mg/dl),
albúmina <35 g/l (<3,5 g/dl), INR>1,3 (tiempo de protrombina prolongado >4 segundos). Las
posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco
(ver sección 5.2). Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave
(Clasificación de Child-Pugh C, ver sección 4.4). Monitorización Terapéutica del Fármaco: Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles
terapéuticos de everolimus en sangre total. Basándose en los datos de exposición-eficacia y
exposición-seguridad, se ha observado que los pacientes que alcanzan niveles valle de everolimus en
sangre total ?3,0 ng/ml, tienen una menor incidenc
ia de rechazo agudo, confirmado mediante biopsia,
tanto en trasplante renal como cardíaco, comparado con los pacientes cuyos niveles valle son
inferiores a 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado dentro del margen terapéutico es de 8 ng/ml. No se ha estudiado la exposición por encima de 12 ng/ml. Estos márgenes recomendados para
everolimus están basados en un método cromatográfico. Es especialmente importante monitorizar las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes
con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores
potentes del CYP3A4, cuando se cambia de formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce
notablemente (ver sección 4.5). Las concentraciones de everolimus pueden ser ligeramente inferiores
tras la administración de los comprimidos dispersables. De forma óptima, los ajustes en la dosificación de Certican deberían estar basados en los niveles valle
obtenidos durante mas de 4-5 días después del cambio de dosificación anterior. Existe una interacción
de ciclosporina sobre everolimus, por lo tanto, los niveles de everolimus pueden disminuir si la
exposición a la ciclosporina se reduce notablemente (es decir, concentración valle <50 ng/ml). Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante renal
:
Certican no debe utilizarse a largo plazo junto con dosis plenas de ciclosporina En los pacientes con
trasplante renal tratados con Certican, una reducción en la exposición a la ciclosporina mejora la
función renal. En base a la experiencia obtenida del ensayo A2309, la reducción de la dosis de
ciclosporina debe iniciarse inmediatamente después del trasplante, con los siguientes intervalos de
niveles valle en sangre total recomendados:Trasplante renal: intervalos recomendados de niveles valle diana de ciclosporina en sangre

Ciclosporina diana C0

(ng/mL)
Mes 1
Meses 2-3
Meses 4-5
Meses 6-12
Grupos Certican
100-200
75-150
50-100
25-50
(En la sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas se muestran los niveles C0 y C2 medidos). Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de
everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml. Existen datos limitados con respecto a la dosis de Certican con concentraciones valle de ciclosporina
por debajo de 50 ng/ml, o niveles C2 por debajo de 350 ng/ml, en la fase de mantenimiento. Si los
pacientes no toleran una reducción de la exposición a la ciclosporina, se deberá considerar si se
continúa con la administración de Certican. Recomendación de la dosis de ciclosporina en trasplante cardíaco
:
Los pacientes con un trasplante cardíaco en fase de mantenimiento deben recibir dosis reducidas de
ciclosporina, al nivel que toleren, con el fin de mejorar la función renal. Si el deterioro de la función
renal es progresivo o si el aclaramiento de creatinina calculado es < 60 ml/min, deberá reajustarse la
pauta de tratamiento. En pacientes con trasplante cardíaco, la dosis de ciclosporina puede estar basada
en los niveles valle de ciclosporina en sangre. Ver sección 5.1 para la experiencia con niveles
reducidos de ciclosporina en sangre. En trasplante cardíaco, existen datos limitados con respecto a la dosis de Certican con concentraciones
valle de ciclosporina de 50-100 ng/ml después de 12 meses. Antes de reducir la dosis de ciclosporina debe comprobarse que las concentraciones valle de
everolimus en sangre total en estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/ml. 4.3. Contraindicaciones
Certican está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus, o a
cualquiera de los excipientes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Manejo de la inmunosupresión

Certican se ha administrado en ensayos clínicos asociado a ciclosporina para microemulsión,
basiliximab y corticosteroides. No se ha investigado de forma adecuada la administración de Certican
junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente. Certican no se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico. Combinación con timoglobulina para inducción
Se recomienda precaución estricta con el uso de timoglobulina (globulina antitimocítica de conejo)
como inducción y el régimen de tratamiento con Certican/ciclosporina/esteroides. En un ensayo
clínico en receptores de trasplante de corazón (Ensayo A2310, ver sección 5.1 Propiedades
farmacodinámicas), se observó una mayor incidencia de infecciones graves incluyendo infecciones
mortales en los tres primeros meses después del trasplante en el subgrupo de pacientes que habían
recibido inducción con globulina antitimocítica de conejo.
Infecciones graves y oportunistasencuentra la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
asociada al virus JC. Estas infecciones están, a menudo, relacionadas con una carga inmunosupresora
total elevada y pueden conducir a estados graves o letales que el médico deberá tener en cuenta en el
diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función renal o síntomas
neurológicos. Se han notificado infecciones letales y sepsis en pacientes tratados con Certican (ver
sección 4.8). En los ensayos clínicos con Certican, se administró profilaxis antimicrobiana para la neumonía
provocada por el
Pneumocystis jiroveci (carinii)

, durante los primeros 12 meses después del
trasplante. Se recomendó profilaxis para el Citomegalovirus (CMV) durante los tres meses después del
trasplante, principalmente para pacientes con un mayor riesgo de padecer enfermedad por CMV. Insuficiencia hepática grave
No se ha estudiado la farmacocinética de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se
recomienda monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total en pacientes con
alteración de la función hepática. Interacción con inhibidores potentes, inductores del CYP3A4
No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (p.ej. ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (p.ej. rifampicina,
rifabutina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo. Se recomienda monitorizar los niveles valle de everolimus en sangre total cuando se administra
conjuntamente con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de su interrupción (ver sección
4.5). Linfomas y otras neoplasias malignas
Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido Certican, poseen un mayor riesgo
de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel (ver sección
4.8). El riesgo absoluto parece estar relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión
más que con la utilización de un fármaco específico. Se deberán controlar regularmente la aparición de
neoplasias de la piel y se deberá aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la
luz UV y luz solar y que utilicen un filtro solar adecuado. Hiperlipidemia
El uso de Certican con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociado con
un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. En los pacientes
que reciben Certican se deberán monitorizar los lípidos séricos y, si es necesario, tratar con fármacos
hipolipemiantes y realizar ajustes adecuados en la dieta (ver sección 4.5). Deberá considerarse el
riesgo/beneficio en pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un tratamiento
inmunosupresor que incluya Certican. De forma similar, deberá reevaluarse el riesgo/beneficio para la
continuación del tratamiento con Certican, en pacientes con hiperlipidemia refractaria grave. Los pacientes que están siendo tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato,
deberán ser monitorizados en cuanto al posible desarrollo de rabdomiolisis y otros efectos adversos,
tal y como se describe en las Fichas Técnicas correspondientes para estos fármacos (ver sección 4.5). Angioedema
Certican se ha asociado con el desarrollo de angioedema. En la mayoría de los casos notificados, los
pacientes estaban recibiendo inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs) comoNefrotoxicidad
Certican con dosis plenas de ciclosporina incrementa el riesgo de disfunción renal. Se requieren dosis
reducidas de ciclosporina para su uso en combinación con Certican, con el fin de evitar la disfunción
renal. Se recomienda un control regular de la función renal en todos los pacientes. En pacientes con niveles
elevados de creatinina sérica, deberá considerarse un ajuste adecuado del tratamiento inmunosupresor,
en particular la reducción de la dosis de ciclosporina. Deberá tenerse precaución cuando se
administran conjuntamente otros fármacos que se conoce poseen un efecto perjudicial sobre la función
renal. Proteinuria
El uso de Certican con ciclosporina en receptores de trasplante renal
de-novo
se ha asociado con un
incremento de la proteinuria. El riesgo se incrementa con niveles en sangre superiores de everolimus. En pacientes con trasplante renal con proteinuria leve que están siendo tratados con una terapia
inmunosupresora de mantenimiento incluyendo un inhibidor de la calcineurina (ICN), se ha notificado
empeoramiento de la proteinuria cuando el ICN se ha reemplazado por Certican. Se ha observado
reversibilidad al interrumpir el tratamiento con Certican y reintroducir el ICN. No se ha establecido la
seguridad y eficacia de la conversión del ICN a Certican en dichos pacientes. Los pacientes que reciben Certican deben ser monitorizados en relación a la proteinuria. Trombosis del injerto renal
Se ha notificado un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa renal, dando lugar a pérdida del
injerto, mayoritariamente durante los 30 primeros días postrasplante.
Complicaciones en la cicatrización de la herida
Certican, al igual que otros inhibidores de la mTOR, puede empeorar la cicatrización incrementando la
aparición de complicaciones postrasplante tales como, dehiscencia de la herida, colección de fluidos e
infección de la herida, que pueden requerir atención quirúrgica posterior. El linfocele es el efecto
notificado con más frecuencia en receptores de trasplante renal y tiende a ser más frecuente en
pacientes con mayor índice de masa corporal. La frecuencia de derrame pericárdico y pleural se
incrementa en receptores de trasplante cardíaco. Microangiopatía trombótica/Púrpura trombocitopénica trombótica/Síndrome urémico hemolítico
La administración concomitante de Certican con un inhibidor de la calcineurina (ICN) puede
incrementar el riesgo de microangiopatía trombótica/púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome
urémico hemolítico inducido por el ICN. Vacunas Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos
:
efectiva durante el tratamiento con los mismos, incluido everolimus. Debe evitarse el uso de vacunas
de microorganismos vivos. Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa
Deberá considerarse el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en pacientes que
presentan síntomas compatibles con neumonía infecciosa pero que no responden a tratamiento
antibiótico y en quienes las infecciones, neoplasias y otras causas no relacionadas con el fármaco han
sido descartadas a través de las pruebas diagnósticas adecuadas. Se han notificado casos de EPI con
Certican que se resuelven tras la interrupción del fármaco, con o sin tratamiento con glucocorticoidesDiabetes mellitus de nuevo inicio
Certican ha demostrado que incrementa el riesgo de diabetes mellitus de nuevo inicio después del
trasplante. En los pacientes tratados con Certican deben monitorizarse estrechamente las
concentraciones de glucosa en sangre. Infertilidad masculina
Existen datos bibliográficos de oligospermia y azoospermia reversibles en pacientes tratados con
inhibidores de la mTOR. Estudios de toxicología preclínica han demostrado que everolimus puede
reducir la espermatogénesis, por lo que la infertilidad masculina debe considerarse como un riesgo
potencial del tratamiento prolongado con Certican. Riesgo de intolerancia a excipientes
Certican comprimidos dispersables contiene lactosa
. Los pacientes con intolerancia hereditaria a
galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia)
o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Everolimus se metaboliza principalmente en el hígado por el CYP3A4 y en pequeña proporción en la
pared intestinal y es un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P). Por lo
tanto, la absorción y la subsiguiente eliminación del everolimus absorbido sistémicamente, puede estar
influenciada por fármacos que afectan al CYP3A4 y/o glicoproteína P. No se recomienda el
tratamiento conjunto con inhibidores e inductores potentes de la enzima 3A4. Los inhibidores de la
glicoproteína P pueden disminuir el flujo de everolimus de las células intestinales e incrementar las
concentraciones sanguíneas del mismo. Everolimus
in vitro
fue un inhibidor competitivo del CYP3A4
y CYP2D6, incrementando potencialmente las concentraciones de fármacos eliminados por estas
enzimas. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se administre conjuntamente everolimus con
sustratos de las enzimas 3A4 y 2D6 con un estrecho margen terapéutico. Todos los estudios de
interacción
in vivo
se realizaron sin la administración concomitante de ciclosporina. Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/gp-P): La biodisponibilidad de everolimus se incrementó


significativamente por la administración conjunta de ciclosporina. En un estudio de dosis única en
voluntarios sanos, la ciclosporina para microemulsión (Sandimmun Neoral) incrementó el AUC de
everolimus en un 168% (intervalo, 46% a 365%) y la Cmax en un 82% (intervalo, 25% a 158%)
comparado con la administración de everolimus solo. Si se altera la dosis de ciclosporina, puede ser
necesario un ajuste de la dosis de everolimus (ver sección 4.2). Certican tiene una influencia de escasa
relevancia clínica sobre la farmacocinética de la ciclosporina en pacientes con trasplante renal y
cardíaco que reciben ciclosporina para microemulsión. Rifampicina (inductor de CYP3A4): El pretratamiento de voluntarios sanos con dosis múltiple de


rifampicina seguido de una dosis única de Certican incrementó el aclaramiento de everolimus en
aproximadamente 3 veces y disminuyó la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la

combinación con rifampicina (ver sección 4.4). Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de gp-P): La administración de Certican a


dosis única con atorvastatina o pravastatina a voluntarios sanos no influyó sobre la farmacocinética de
atorvastatina, pravastatina y everolimus, así como, sobre la biorreactividad de la HMG-CoA reductasa
total en plasma, a un nivel clínicamente relevante. Sin embargo, estos resultados no pueden
extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Debe controlarse el desarrollo de rabdomiolisis y otras reacciones adversas, tal y como se describe en
la Ficha Técnica de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.Otras posibles interacciones: Los inhibidores moderados de CYP3A4 y gp-P pueden incrementar los
niveles sanguíneos de everolimus [p.ej. antifúngicos
: fluconazol;

antibióticos macrólidos
:
eritromicina;
bloqueantes de los canales del calcio
: verapamilo, nicardipino, diltiazem;

inhibidores de
la proteasa
: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Los inductores de CYP3A4 pueden incrementar el
metabolismo de everolimus y disminuir los niveles sanguíneos del mismo (p.ej. hierba de San Juan
(
Hypericum perforatum anticonvulsivos
);
: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína;

fármacos anti-VIH
:

efavirenz, nevirapina]. Deberán evitarse el pomelo y el zumo de pomelo ya que afectan a la actividad del citocromo P450 y
gp-P. Vacunas: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos

efectiva durante el tratamiento con Certican. Debe evitarse el uso de vacunas de organismos vivos.
4.6. Fretilidad, embarazo y lactancia
No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Certican en mujeres embarazadas. Estudios en
animales han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo embrio/fetotoxicidad (ver
sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Certican no debe administrarse a
mujeres embarazadas a no ser que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto. Se debe
aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz, durante el
tratamiento y durante las 8 semanas posteriores al cese del mismo. Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna. En estudios en animales, everolimus y/o
sus metabolitos se transfirieron rápidamente a la leche de ratas lactantes. Por lo tanto, las mujeres que
estén tomando Certican no deben amamantar.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8. Reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas descritas a continuación representan las observadas en
pacientes que han sido tratados con un régimen de Certican combinado con ciclosporina y
corticosteroides en ensayos controlados, aleatorizados, multicéntricos. Estos incluyen cinco ensayos
en receptores de trasplante renal
de-novo
con un total de 2.497 pacientes, y dos ensayos en receptores
de trasplante cardíaco
de-novo
con un total de 1.531 pacientes (población por intención de tratar, ver
sección 5.1 ?Propiedades farmacodinámicas?). La tabla 1 contiene las reacciones adversas posiblemente relacionadas con Certican y observadas en
los ensayos clínicos de fase III (trasplante renal y cardíaco). Si no se indica lo contrario, estas
alteraciones se han identificado por una mayor incidencia en los estudios de fase III que comparaban
pacientes tratados con Certican + ciclosporina con pacientes bajo un régimen de tratamiento basado en
ciclosporina, sin Certican (ver sección 5.1 ?Propiedades farmacodinámicas?). Se ha cumplimentado de
acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA:
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con su frecuencia que se define como: muy
frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras (
³
³
³
³
1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Tabla 1: Reacciones adversas posiblemente relacionadas con Certican
Sistema corporal
Incidencia
Reacción adversa
Infecciones e
infestaciones
Frecuente
Infección
viral,
bacteriana
y
fúngica,
neumonía, sepsis, infección del tracto urinarioTrastornos de la sangre
y del sistema linfático



Muy frecuente
Leucopenia
1
Frecuente
Trombocitopenia , anemia , coagulopatía,
1
1
púrpura trombótica trombocitopénica
/síndrome hemolítico urémico
Poco frecuente
Hemólisis, pancitopenia
6
Trastornos endocrinos
Poco frecuente
Hipogonadismo masculino (disminución de la
testosterona, aumento de la LH y FSH)
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Trastornos cardiacos
Muy frecuente
Hipercolesterolemia, hiperlipidemia
Frecuente

Muy frecuente
Hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de
nuevo inicio
Derrame pericárdico
2
Trastornos vasculares
Frecuente

Rara
Hipertensión, linfocele , tromboembolismo
3
venoso, trombosis del injerto
3
Vasculitis leucocitoclástica
6
Trastornos respiratorios, Muy frecuente
torácicos y
mediastínicos
Poco frecuente
Rara
Derrame pleural
2
Enfermedad pulmonar intersticial
Proteinosis alveolar pulmonar
Trastornos
gastrointestinales
Frecuente
Dolor abdominal, diarrea, náuseas,
pancreatitis, vómitos, estomatitis/ulceración
bucal
Trastornos
hepatobiliares
Poco frecuente
Hepatitis, trastornos hepáticos, ictericia,
alteraciones de los parámetros de la función
hepática
4
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Frecuente
Edema angioneurótico , acné, complicación de
5
la herida quirúrgica
Poco frecuente
Erupción cutánea
Trastornos
musculoesqueléticos y
del tejido conjuntivo
Poco frecuente
Mialgia
Trastornos renales y
urinarios

Trastornos del aparato
reproductor y de la
mama
Frecuente
Proteinuria
3
Poco frecuente
Frecuente
Necrosis tubular renal , pielonefritis
3
Disfunción eréctil
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar
de administración
Frecuente
Edema, dolor, alteración de la cicatrización



1
Se estableció un efecto dosis dependiente o se observó una incidencia significativamente más elevada en
pacientes que recibieron 3 mg/día3
En trasplante renal, mayoritariamente durante los 30 primeros días después de la intervención quirúrgica del
trasplante
4
?
-GT, AST, ALT elevadas
5
predominantemente en pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de la ECA
6
hallazgo postcomercialización
Dado que los estudios toxicológicos preclínicos han mostrado que everolimus puede reducir la
espermatogénesis, la infertilidad masculina debe ser considerada como un riesgo potencial del
tratamiento prolongado con Certican. Existen datos bibliográficos de oligospermia y azospermia
reversibles en pacientes tratados con inhibidores de la mTOR. En ensayos clínicos controlados, un total de 2.781 pacientes que recibieron Certican (1,5 mg o 3,0
mg/día) en combinación con otros inmunosupresores, se monitorizaron durante un mínimo de 1 año y
un total del 2,9% desarrolló enfermedades malignas, siendo el 1,2% enfermedades malignas de la piel
y el 0,40% linfomas o trastornos linfoproliferativos.
La aparición de reacciones adversas puede depender del tratamiento inmunosupresor (es decir, grado y
duración). En los ensayos pivotales, se observaron elevaciones de la creatinina sérica más
frecuentemente en pacientes tratados con Certican en combinación con una dosis plena de ciclosporina
para microemulsión, que en los pacientes control. La incidencia global de reacciones adversas fue
inferior con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión (ver sección 5.1). El perfil de seguridad de Certican en los pacientes a los que se administró con dosis reducidas de
ciclosporina fue similar al descrito en los tres ensayos pivotales en los que se administró con dosis
plenas de ciclosporina, excepto la elevación de la creatinina sérica que fue menos frecuente, y los
valores medios y la mediana de la creatinina sérica que fueron inferiores a los de los ensayos en fase
III.
Se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial, con inflamación intraparenquimatosa
pulmonar (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos con desenlace fatal, en
pacientes que recibían rapamicina y derivados, incluido Certican. La mayoría de las veces, esta
afección se resuelve tras la interrupción del tratamiento con Certican y/o la adición de
glucocorticoides. 4.9. Sobredosis
En estudios en animales, everolimus mostró un bajo potencial tóxico agudo. No se observó letalidad o
toxicidad grave después de dosis orales únicas de 2.000 mg/kg (ensayo límite) tanto en ratas como en
ratones. La experiencia comunicada con sobredosis en humanos es muy limitada, existe un solo caso de
ingestión accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años de edad, en el cual no se
observaron reacciones adversas. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes
trasplantados con una tolerabilidad aguda aceptable. Deberán iniciarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresor selectivo. Código ATC: L04A A 18. Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, previene el rechazo del injerto en modelos de
roedores y primates no humanos de alotrasplante. Ejerce su efecto inmunosupresor inhibiendo laEverolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de
crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la
proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el everolimus conduce a una detención de las
células en la etapa G del ciclo celular. 1
A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En
presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de
crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también
denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une al FRAP y
por lo tanto, interfiere con su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el
metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la
detención del ciclo celular causada por everolimus. Por lo tanto, everolimus tiene un mecanismo de acción diferente a ciclosporina. En los modelos
preclínicos de alotrasplante, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más efectiva que la de
los fármacos por separado. El efecto de everolimus no está restringido a las células T. Más bien, inhibe en general la proliferación
de las células hematopoyéticas así como de las no hematopoyéticas, estimulada por el factor de
crecimiento, como por ejemplo, las células del músculo liso vascular. La proliferación de las células
del músculo liso vascular estimulada por el factor de crecimiento, activada por el daño en las células
endoteliales y conduciendo a la formación de neoíntima, juega un papel importante en la patogénesis
del rechazo crónico. Los estudios preclínicos realizados con everolimus han mostrado inhibición de la
formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de la aorta en ratas. Ensayos clínicos
Trasplante de riñón
Se investigó Certican a dosis fijas de 1,5 mg/día y 3 mg/día, en combinación con dosis convencionales
de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides en dos ensayos de fase III de trasplante renal
de
novo
(B201 y B251). Se utilizó como comparador micofenolato de mofetilo (MMF) a la dosis de 1 g
dos veces al día. La co-variable principal compuesta fue fallo de eficacia (rechazo agudo confirmado
mediante biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento) a los 6 meses y pérdida del
injerto, muerte o pérdida del seguimiento a los 12 meses. En general, Certican no fue inferior a MMF
en estos ensayos. La incidencia del rechazo agudo confirmado mediante biopsia a los 6 meses en el
ensayo B201 fue del 21,6%, 18,2% y 23,5% para los grupos de Certican 1,5 mg/día, Certican 3 mg/día
y MMF, respectivamente. En el ensayo B251, las incidencias fueron de 17,1%, 20,1% y 23,5% para
los grupos de Certican 1,5 mg/día, Certican 3 mg/día y MMF, respectivamente. Se observó una disminución de la función del aloinjerto con un aumento de la creatinina sérica, con
mayor frecuencia en pacientes tratados con Certican en combinación con dosis plenas de ciclosporina
para microemulsión, que en pacientes tratados con MMF. Este efecto sugiere que Certican aumenta la
nefrotoxicidad de la ciclosporina. El análisis farmacodinámico-concentración de fármaco mostró que
la función renal no empeoraba con exposición reducida a ciclosporina mientras conservaba la eficacia
durante tanto tiempo como la concentración valle de everolimus en sangre se mantenía por encima de
3ng/ml. Este concepto fue posteriormente confirmado en dos ensayos posteriores de Fase III (A2306 y
A2307, que incluían 237 y 256 pacientes respectivamente) que evaluaron la eficacia y seguridad de
Certican 1,5 y 3 mg al día (dosis inicial y dosis posteriores basadas en la concentración valle diana ?3
ng/ml), en combinación con exposición reducida a ciclosporina. En ambos ensayos, se preservó la
función renal sin comprometer la eficacia. Sin embargo, en estos ensayos no hubo un brazo
comparativo sin Certican. Se ha completado el ensayo A2309 controlado, abierto, aleatorizado, multicéntrico, de Fase III, en el
cual, 833 receptores de trasplante renal
de novo
se aleatorizaron a cada uno de los dos regímenes depacientes recibieron tratamiento de inducción con basiliximab antes del trasplante y en el Día 4
postrasplante. Los esteroides se administraron tal y como eran requeridos después del trasplante.
Las dosis de inicio en los dos grupos de Certican fueron de 1,5 mg/día y 3 mg, dos veces al día, siendo
modificados a partir del Día 5 en adelante para mantener los niveles valle diana de everolimus en
sangre de 3-8 ng/ml y 6-12 ng/ml, respectivamente. La dosis de micofenolato de sodio fue de 1,44
g/día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron para mantener los intervalos de niveles valle diana en
sangre, tal y como se muestra en la tabla 2. En la tabla 3 se muestran los valores reales medidos de las
concentraciones sanguíneas de everolimus y ciclosporina (Co y C2). Aunque el régimen de Certican a la dosis más elevada fue tan efectivo como el régimen a la dosis más
baja, la seguridad en general fue peor y por lo tanto, el régimen de dosis más elevado no está
recomendado. El régimen de dosis más bajo para Certican es el recomendado (ver sección 4.2). Tabla 2: Ensayo A2309: Intervalos de niveles valle diana de ciclosporina en sangre
Ciclosporina diana C (ng/ml)
0
Mes 1
Meses 2-3
Meses 4-5
Meses 6-12
Grupos de Certican
100-200
75-150
50-100
25-50
Grupo MPA
200-300
100-250
100-250
100-250
Tabla 3: Ensayo A2309: Niveles valle de ciclosporina y everolimus medidos en sangre

Niveles valle (ng/ml)
Grupos de Certican
(dosis baja de ciclosporina)

MPA
(ciclosporina
estándar)


Certican 1,5 mg
Certican 3,0 mg
Myfortic 1,44 g
Ciclosporina

Nivel Co
Nivel C2
Nivel Co
Nivel C2
Nivel Co
Nivel C2
Día 7
195 ± 106
847 ± 412
192 ± 104
718 ± 319
239 ± 130
934 ± 438
Mes 1
173 ± 84
770 ± 364
177 ± 99
762 ± 378
250 ± 119
992 ± 482
Mes 3
122 ± 53
580 ± 322
123 ± 75
548 ± 272
182 ± 65
821 ± 273
Mes 6
88 ± 55
408 ± 226
80 ± 40
426 ± 225
163 ± 103
751 ± 269
Mes 9
55± 24
319 ± 172
51 ± 30
296 ± 183
149 ± 69
648 ± 265
Mes 12
55 ± 38
291 ± 155
49 ± 27
281 ± 198
137 ± 55
587± 241
Everolimus
(Co diana 3-8)
(Co diana 6-12)

Día 7
4,5 ± 2,3
8,3 ± 4,8
-
Mes 1
5,3 ± 2,2
8,6 ± 3,9
-
Mes 3
6,0 ± 2,7
8,8 ± 3,6
-
Mes 6
5,3 ± 1,9
8,0 ± 3,1
-
Mes 9
5,3 ± 1,9
7,7 ± 2,6
-
Mes 12
5,3 ± 2,3
7,9 ± 3,5
-
Los valores son la media ± DE de valores medidos con Co = nivel valle, C2 = valor a las 2 horas después de la
dosis.
Fuente: Anexo 1: Tablas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c
La variable principal de eficacia fue un fallo compuesto (rechazo agudo confirmado mediante biopsia,
pérdida del injerto, muerte o pérdida del seguimiento). Los resultados se muestran en la tabla 4. Tabla 4: Ensayo A2309: Variables de eficacia compuesta e individual a los 6 y 12 meses
(incidencia en población por intención de tratar)Certican 1,5 mg
N=277
% (n)
Certican 3,0 mg
N=279
% (n)
MPA 1,44 g
N=277
% (n)

6 meses
12 meses
6 meses
12 meses
6 meses
12 meses
Variable compuesta
(1 criterio)
o
19,1
(53)
25,3
(70)
16,8
(47)
21,5
(60)
18,8
(52)
24,2
(67)
Diferencia %
(Certican - MPA)

95% IC
0,4%
(-6,2, 6,9) (-6,1, 8,3) (-8,3, 4,4) (-9,7, 4,3)
1,1%
-1,9%
-2,7%
-
-
-
-
Variable individual
(2 criterio)
o






RACB tratado
10,8
(30)
16,2
(45)
10,0
(28)
13,3
(37)
13,7
(38)
17,0
(47)
Pérdida del injerto
4,0
(11)
4,3
(12)
3,9
(11)
4,7
(13)
2,9
(8)
3,2
(9)
Muerte
2,2
(6)
2,5
(7)
1,8
(5)
3,2
(9)
1,1
(3)
2,2
(6)
Pérdida del seguimiento
3,6
(10)
4,3
(12)
2,5
(7)
2,5
(7)
1,8
(5)
3,2
(9)
Variable compuesta
(2 criterio)
o






Pérdida del injerto / Muerte
5,8
(16)
6,5
(18)
5,7
(16)
7,5
(21)
4,0
(11)
5,4
(15)
Pérdida del injerto / Muerte /
Pérdida del seguimiento
9,4
(26)
10,8
(30)
8,2
(23)
10,0
(28)
5,8
(16)
8,7
(24)
1 = principal, 2 = secundaria, IC = intervalo de confianza, el margen de no inferioridad fue del 10%
0
0
Variable compuesta: rechazo agudo confirmado mediante biopsia tratado (RACB), pérdida del injerto, muerte, o
pérdida del seguimiento
En la tabla 5 se muestran los cambios en la función renal, observados por la tasa de filtración
glomerular (TFG) calculada utilizando la fórmula de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal
(MDRD). Se evaluó la proteinuria en visitas programadas mediante el análisis del ratio proteína/creatinina en
orina fresca (ver tabla 6). Se observó un efecto de la concentración relacionando los niveles de
proteinuria con los niveles valle de everolimus principalmente a los valores de Cmin por encima de 8
ng/ml.
En la Tabla 1 descrita anteriormente se han incluido las reacciones adversas que se han descrito con
mayor frecuencia en el régimen de Certican recomendado (dosis bajas) en comparación con el grupo
control de MPA. Se notificó una menor frecuencia para la infección vírica en los pacientes tratados
con Certican resultando principalmente de las tasas de notificación más bajas para infección por CMV
(0,7% versus 5,95%) e infección por el virus BK (1,5% versus 4,8%). Tabla 5: Ensayo A2309: Función renal (TFG calculada mediante MDRD) a los 12 meses
(población por intención de tratar)Certican 1,5 mg
N=277
Certican 3,0 mg
N=279
MPA 1,44 g
N=277
TFG media a los 12 meses (ml/min/1,73 m )
2
54,6
51,3
52,2
Diferencia en la media (everolimus - MPA)
95% IC
2,37
(-1,7, 6,4)
-0,89
(-5,0, 3,2)
-
-
Falta de imputación de valor de la TFG a los 12 meses: pérdida del injerto = 0; muerte o pérdida del
seguimiento de la función renal = UORS1 (última observación realizada del seguimiento aproximación 1:
Finalización del tratamiento (hasta el Mes 12)). MDRD: modificación de la dieta en enfermedad renal
Tabla 6: Ensayo A2309: Tasa de proteína urinaria en relación a creatinina


Categoría de proteinuria (mg/mmol)

Tratamiento
normal %
(n)

(<3,39)

leve %
(n)

(3,39-<33,9)

subnefrótico %
(n)

(33,9-<339)

nefrótico %
(n)
(>339)

Mes 12
(CVT)
Certican 1,5 mg
0,4
(1)
64,2
(174)
32,5
(88)
3,0
(8)
Certican 3 mg
0,7
(2)
59,2
(164)
33,9
(94)
5,8
(16)
MPA 1,44 g
1,8
(5)
73,1
(198)
20,7
(56)
4,1
(11)
1 mg/mmol = 8.84 mg/g
CVT: Criterio de valoración de tratamiento (valor al Mes 12 o última observación realizada del seguimiento)
Trasplante de corazón
En el ensayo de corazón de fase III (B253), se investigó Certican 1,5 mg/día y 3 mg/día en
combinación con dosis convencionales de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides, vs. azatioprina (AZA), 1-3 mg/kg/día. La variable principal estaba compuesta por la incidencia de rechazo
agudo ? grado 3
A de ISHLT, rechazo agudo asociado con compromiso hemodinámico, pérdida del
injerto, muerte del paciente o pérdida del seguimiento a los 6, 12 y 24 meses. Ambas dosis de Certican
fueron superiores a AZA a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo confirmado mediante
biopsia ? grado 3
A de ISHLT en el 6º mes fue de 27,8% para el grupo de 1,5 mg/día, 19% para el
grupo de 3 mg/día y 41,6% para el grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para el grupo de 1,5 mg vs
control, < 0,001 para el grupo de 3 mg vs control). Basándose en los datos de ecografía intravascular de la arteria coronaria obtenidos de un subgrupo de
la población en estudio, ambas dosis de Certican fueron más efectivas que AZA de forma
estadísticamente significativa, en la prevención de la vasculopatía del aloinjerto (definida como un
incremento en el grosor máximo de la íntima con
respecto al valor basal ? 0,5 mm, en al menos un
corte emparejado de una secuencia de retroceso automático), un importante factor de riesgo para la
pérdida del injerto a largo plazo. En los pacientes tratados con Certican en combinación con dosis plenas de ciclosporina para
microemulsión, se observó la elevación de la creatinina sérica con mayor frecuencia que en los
pacientes tratados con AZA. Estos resultados indicaron que Certican incrementa la nefrotoxicidad
inducida por ciclosporina. El ensayo A2411 era un ensayo abierto, aleatorizado, de 12 meses de duración, comparativo entre
Certican en combinación con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión y corticosteroides y
micofenolato de mofetilo (MMF) y dosis estándar de ciclosporina para microemulsión y
corticosteroides en pacientes con trasplante cardiaco
de novo
. Certican se inició con dosis de 1,5
mg/día y se ajustó para mantener los niveles valle diana de everolimus en sangre entre 3-8 ng/ml. La
dosis inicial de MMF fue de 1.500 mg dos veces al día. Las dosis de ciclosporina para microemulsión
se ajustaron para conseguir los siguientes niveles valle diana (ng/ml):Grupo Certican
200-350
150-250
100-200
75-150
50-100
Grupo MMF
200-350
200-350
200-300
150-250
100-250
En la tabla 7 se muestran los niveles sanguíneos reales determinados.
Tabla 7
A2411: Datos estadísticos de los niveles sanguíneos de ciclosporina
(CsA)* (media ± DE)

Grupo Certican
(N=91)
Grupo MMF
(N=83)
Visita
C0
C0
Día 4
154 ± 71
n=79
155 ± 96
n=74
Mes 1
245 ± 99
n=76
308 ± 96
n=71
Mes 3
199 ± 96
n=70
256 ± 73
n=70
Mes 6
157 ± 61
n=73
219 ± 83
n=67
Mes 9
133 ± 67
n=72
187 ± 58
n=64
Mes 12
110 ± 50
n=68
180 ± 55
n=64
*: niveles valle en sangre total (C0)
En la tabla 8 se muestran los cambios en la función renal. En la tabla 9 se muestran los resultados de
eficacia.
Tabla 8
A2411: Cambios en el aclaramiento de creatinina durante el estudio (pacientes con
valores emparejados)


Aclaramiento de Creatinina Estimado (Cockroft-Gault)*
ml/mn


Valor basal
Media (± DE)
Valor en el
momento
establecido
Media (± DE)
Diferencia entre
grupos
Media (95% CI)
Mes 1
Certican (n=87)
73,8 (± 27,8)
68,5 (± 31,5)
-7,3
(-18,1, 3,4)
MMF (n=78)
77,4 (± 32,6)
79,4 (± 36,0)
Mes 6
Certican (n=83)
74,4 (± 28,2)
65,4 (± 24,7)
-5,0
(-13,6, 2,9)
MMF (n=72)
76,0 (± 31,8)
72,4 (± 26,4)
Mes 12
Certican (n=71)
74,8 (± 28,3)
68,7 (± 27,7)
-1,8
(-11,2, 7,5)
MMF (n=71)
76,2 (± 32,1)
71,9 (± 30,0)
* incluye pacientes con valores tanto en la basal como en la visita
Tabla 9
A2411: Tasa de acontecimientos de eficacia (incidencia en población por intención de
tratar)
Variable de eficacia
Certican
n=92
MMF
n=84
Diferencia en la tasa de
acontecimientos
Media (95% CI)
A los 6 meses



Rechazo agudo confirmado
por biopsia grado 3A de
?
ISHLT
18 (19,6%)
23 (27,4%)
-7,8 (-20,3, 4,7)Rechazo agudo confirmado
por biopsia grado 3A de
?
ISHLT
21 (22,8%)
25 (29,8%)
-6,9 (-19,9, 6,1)
Fallo de eficacia compuesto*
30 (32,6%)
35 (41,7%)
-9,1 (-23,3, 5,2)
Muerte o pérdida del
injerto/retrasplante
10 (10,9%)
10 (11,9%)
-
* Fallo de eficacia compuesto: cualquiera de los siguientes-rechazo agudo
? gr
ado 3A, rechazo agudo con
compromiso hemodinámico, pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento.
El ensayo A2310 es un ensayo abierto, de fase III, multicéntrico, aleatorizado, comparativo entre un
régimen de tratamiento con Certican/dosis reducidas de ciclosporina y un régimen estándar con
micofenolato de mofetilo (MMF)/ciclosporina durante 24 meses. El uso de tratamiento de inducción
fue específico de cada centro (no-inducción o basiliximab o timoglobulina). Todos los pacientes
recibieron corticosteroides. Las dosis de inicio en los grupos de Certican fueron de 1,5 mg/d y 3 mg/d, y se ajustaron para alcanzar
los niveles valle diana de everolimus en sangre de 3-8 ng/ml y 6-12 ng/ml respectivamente. La dosis
de MMF fue de 3 g/d. Las dosis de ciclosporina se ajustaron para conseguir los mismos niveles valle
diana en sangre que en el ensayo A2411. En la tabla 10 se muestran las concentraciones sanguíneas de
everolimus y ciclosporina. El reclutamiento en el brazo experimental de tratamiento con Certican a las dosis más elevadas se
discontinuó prematuramente debido a un incremento en la proporción de fatalidades causadas por
infecciones y alteraciones cardiovasculares, las cuales se produjeron durante los primeros 90 días
posaleatorización.
Tabla 10

A2310: Niveles valle medidos de ciclosporina (CsA) y everolimus en sangre
Margen de
visitas
Certican 1,5mg/dosis reducida CsA
N=279
MMF 3g/dosis estándar
CsA
N=268
everolimus (C ng/mL)
0
ciclosporina (C ng/mL)
0
Día 4
5,7 (4,6)
153 (103)
151 (101)
Mes 1
5,2 (2,4)
247 (91)
269 (99)
Mes 3
5,4 (2,6)
209 (86)
245 (90)
Mes 6
5,7 (2,3)
151 (76)
202 (72)
Mes 9
5,5 (2,2)
117 (77)
176 (64)
Mes 12
5,4 (2,0)
102 (48)
167 (66)
Los números son la media (Desviación estándar) de valores medidos de C =nivel valle
0

En la tabla 11 se muestran los resultados de eficacia a 12 meses. Tabla 11

A2310: Tasas de incidencia de variables de eficacia por grupo de tratamiento (Población por
intención de tratar Análisis a los 12 Meses)
?

Certican 1,5mg
N=279
MMF
N=271
Variables de eficacia
n (%)
n (%)
Primaria: Fallo de eficacia compuesto
99 (35,1)
91 (33,6)
- RA asociado con CHD
11 (3,9)
7 (2,6)
- Rechazo agudo confirmado por biopsia >= grado 3A de
63 (22,3)
67 (24,7)A2310: Tasas de incidencia de variables de eficacia por grupo de tratamiento (Población por
intención de tratar Análisis a los 12 Meses)
?

Certican 1,5mg
N=279
MMF
N=271
Variables de eficacia
n (%)
n (%)
- Pérdida del injerto/retrasplante
4 (1,4)
5 (1,8)
- Pérdida de seguimiento
9 (3,2)
10 (3,7)
Fallo de eficacia compuesto: Rechazo agudo confirmado por biopsia >= grado 3A de ISHLT, Rechazo
Agudo (RA) asociado con Compromiso Hemodinámico (CHD), Pérdida del injerto/Retrasplante, muerte, o
pérdida de seguimiento.
El índice de mortalidad más elevado en el brazo de Certican en relación al brazo de MMF fue
principalmente el resultado de un mayor índice de muertes por infecciones en los tres primeros meses
en pacientes que recibían Certican y tratamiento de inducción con timoglobulina. El desequilibrio en
el índice de muertes entre el subgrupo de timoglobulina fue particularmente evidente entre los
pacientes hospitalizados antes del trasplante y con dispositivo de asistencia L-ventricular (ventricular
izquierdo) (ver sección 4.4). Durante el transcurso del ensayo A2310 se evaluó la función renal mediante la tasa de filtrado
glomerular estimada (TFG) utilizando la fórmula MDRD, y fue 5,5 mL/min/1,73m2 (97,5% IC -10,9,
-0,2) más baja para el grupo de everolimus 1,5 mg en el Mes 12.
Esta diferencia se observó principalmente en centros donde los niveles medios de ciclosporina fueron
similares a lo largo del periodo del ensayo en pacientes tratados con Certican y en pacientes
aleatorizados al brazo control. Estos hallazgos refuerzan la importancia de reducir los niveles de
ciclosporina cuando se combina con everolimus tal y como se indica en la tabla siguiente (ver también
sección 4.2):


Ciclosporina diana C0
Mes 1
Mes 2
Meses 3-4
Meses 5-6
Meses 7-
12
Grupo de Certican
200-350
150-250
100-200
75-150
50-100
Grupo de MMF
200-350
200-350
200-300
150-250
100-250

Adicionalmente, la diferencia fue principalmente debida a la diferencia desarrollada durante el primer
mes postrasplante cuando los pacientes aún se encontraban en una situación hemodinámica inestable
la cual posiblemente causaba confusión en el análisis de la función renal. Por lo tanto, el descenso en
la TFG media desde el Mes 1 al Mes 12 fue significativamente más bajo en el grupo de everolimus
que en el grupo control (-6,4 vs -13,7 mL/min, p=0,002). La proteinuria, expresada como proteína urinaria: niveles de creatinina determinados en muestras
puntuales de orina, tiende a ser más elevada en los pacientes tratados con Certican. Se observaron
valores subnefróticos en el 22% de los pacientes que recibieron Certican en comparación con los
pacientes que recibieron MMF (8,6%). También se notificaron niveles nefróticos (0,8%), que
representan 2 pacientes en cada grupo de tratamiento (ver sección 4.4).Las reacciones adversas para el grupo de everolimus 1,5 mg en el ensayo A2310 son consistentes con
las reacciones adversas presentadas en la tabla 1. Se notificó una incidencia inferior de infecciones
virales para los pacientes tratados con Certican como resultado principalmente de un índice de
notificación inferior para la infección por CMV comparado con MMF (7,2% vs 19,4%). 5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción: Después de la dosis oral, las concentraciones máximas de everolimus se alcanzan entre 1 y

2 h después de la dosis. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis
en el intervalo de dosis de 0,25 a 15 mg en pacientes trasplantados. La biodisponibilidad relativa de
los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0,90 (90% CI 0,76-1,07)
basándose en el cociente del AUC. Efecto del alimento:
La Cmax y el AUC de everolimus se reducen

en un 60% y un 16% cuando la formulación en comprimidos se administra con una comida rica en
grasas. Para minimizar la variabilidad, se recomienda tomar Certican bien con o sin alimentos pero
siempre del mismo modo. Distribución: La relación sangre/plasma de everolimus es dependiente de la concentración, oscilando

entre el 17% y el 73% en el intervalo de 5 a 5000 ng/ml. La unión a las proteínas plasmáticas es
aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final (Vz/F) en los pacientes con trasplante renal de
mantenimiento es de 342 107 l. ±
Metabolismo: Everolimus es un sustrato de CYP3A4 y glicoproteína P. Las principales vías

metabólicas identificadas en el hombre fueron mono-hidroxilaciones y O-dealquilaciones. Se
formaron dos metabolitos principales por hidrólisis de la lactona cíclica. Everolimus fue el principal
componente circulante en sangre. Ninguno de los metabolitos principales contribuye
significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus. Excreción: Después de una dosis única de everolimus radiomarcado a pacientes trasplantados que

recibieron ciclosporina, la mayoría (80%) de la radioactividad se recuperó de las heces y sólo una
pequeña cantidad (5%) se excretó en orina. El fármaco original no se detectó ni en orina ni en heces. Farmacocinética en estado estacionario: La farmacocinética fue comparable para los pacientes con
trasplante de riñón y corazón que recibieron everolimus dos veces al día simultáneamente con
ciclosporina para microemulsión. El estado estacionario se alcanzó al 4º día con una acumulación en
los niveles sanguíneos de 2 a 3 veces en comparación con la exposición después de la primera dosis. La Tmax se alcanzó de 1 a 2 h después de la dosis. Las Cmax medias fueron de 11,1 ± 4,6 y 20,3 ± 8,0
ng/ml y las AUC medias fueron de 75 ± 31 y 131 ± 59 ng.h/ml a las dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces
al día, respectivamente. La media de los niveles sanguíneos valle predosis (Cmin) fueron de 4,1 ± 2,1
y 7,1 ± 4,6 ng/ml a las dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, respectivamente. La exposición a
everolimus permanece estable con el tiempo en el primer año postrasplante. La Cmin está
significativamente correlacionada con el AUC dando lugar a un coeficiente de correlación entre 0,86 y
0,94. En base a un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F) es de 8,8 l/h
(27% de variación interpaciente) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 l (36% de
variación interpaciente). La variabilidad residual en las concentraciones sanguíneas es del 31%. La
semivida de eliminación es de 28 ± 7 h. Insuficiencia hepática: El AUC de everolimus se incrementó en un promedio de 2 veces en 8 pacientes

con insuficiencia hepática moderada (Clasificación de Child-Pugh B) comparado con 8 voluntarios
sanos. El AUC presentó una correlación positiva con la concentración de bilirrubina sérica y con la
prolongación del tiempo de protrombina y una correlación negativa con la concentración de albúmina
sérica. El AUC de everolimus tendía a ser mayor que la de los voluntarios sanos si la bilirrubina era
>34 micromol/l, el INR era >1,3 (tiempo de protrombina prolongado >4 segundos) y/o la
concentración de albúmina era <35 g/l. No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia hepáticaInsuficiencia renal: La insuficiencia renal postrasplante (intervalo del aclaramiento de creatinina, 11-
107 ml/min) no afectó a la farmacocinética del everolimus. Pediatría: El CL/F de everolimus incrementó de forma lineal con la edad del paciente (1 a 16 años),

área de la superficie corporal (0,49 -1,92 m ) y peso (11-77 kg). El CL/F en estado estacionario fue de
2
10,2 ± 3,0 l/h/m y la semivida de eliminación fue de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos (1 a
2
16 años) con trasplante renal
de novo
, recibieron Certican comprimidos dispersables a la dosis de 0,8
mg/m (1,5 mg máximo) dos veces al día junto con ciclosporina para microemulsión. Alcanzaron un
2
AUC de everolimus de 87 ± 27 ng.h/ml el cual fue similar al alcanzado en adultos que recibieron dosis
de 0,75 mg dos veces al día. Los niveles valle en estado estacionario fueron de 4,4 ± 1,7 ng/ml. Ancianos: En adultos (el intervalo de edades estudiado fue de 16-70 años) se estimó una reducción
limitada en el aclaramiento oral de everolimus de un 0,33% por año. No se considera necesario un
ajuste de la dosis. Etnicidad: Basándose en un análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento oral (CL/F) es,

en promedio, 20% más elevado en pacientes trasplantados de raza negra. Ver sección 4.2. Relación exposición-respuesta: La concentración valle media de everolimus durante los primeros 6

meses postrasplante estuvo relacionada con la incidencia de rechazo agudo confirmado mediante
biopsia y con la trombocitopenia, en pacientes con trasplante de riñón y corazón. (Ver tabla 12 a
continuación). Tabla 12
Trasplante de riñón:
Nivel valle (ng/ml)
Libre de rechazo
Trombocitopenia (<100 x
10 /l)
9
? 3,4

68%
10%
3,5 4,5
?
81%
9%
4,6 5,7
?
86%
7%
5,8 7,7
?
81%
14%
7,8 15,0
?
91%
17%
Trasplante de corazón:
Nivel valle (ng/ml)
Libre de rechazo
Trombocitopenia (<75 x
10 /l)
9
? 3,5

65%
5%
3,6 5,3
?
69%
5%
5,4 7,3
?
80%
6%
7,4 10,2
?
85%
8%
10,3 21,8
?
85%
9%
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Se evaluó el perfil de seguridad preclínica de everolimus en ratones, ratas, cerdos enanos, monos y
conejos. En varias especies, los órganos diana principales fueron los sistemas reproductores
masculinos y femeninos (degeneración tubular testicular, contenido de esperma reducido en el
epidídimo y atrofia uterina) y solo en las ratas se identificaron los pulmones (macrófagos alveolar
incrementado) y los ojos (opacidades en la línea de sutura anterior lenticular). En las ratas se
observaron cambios menores en el riñón (exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad, en el
epitelio tubular) y en el ratón (exacerbación de las lesiones de base). No hubo signos de toxicidad
renal en monos o cerdos enanos. Enfermedades de base que aparecieron espontáneamente (miocarditis crónica en la rata, infección por
virus Coxsackie en plasma y corazón en monos, infestación coccidial del tracto gastrointestinal en
cerdos enanos, lesiones de la piel en ratones y monos), se vieron exacerbadas por el tratamiento con
everolimus. Estos hallazgos se observaron generalmente a los niveles de exposición sistémica dentro
del intervalo de exposición terapéutica o superior, con la excepción de los hallazgos en ratas, los
cuales se produjeron por debajo de la exposición terapéutica debido a la alta distribución tisular.La ciclosporina en combinación con everolimus produjo una exposición sistémica más elevada a
everolimus y un incremento de la toxicidad. No hubo nuevos órganos diana en la rata. Los monos
mostraron hemorragia y arteritis en varios órganos. En un estudio de fertilidad masculina en ratas, la morfología testicular se vio afectada a la dosis de 0,5
mg/kg y superiores, y la motilidad y el recuento de espermatocitos y niveles de testosterona plasmática
se vieron disminuidos a la dosis de 5 mg/kg, la cual está dentro del intervalo de exposición terapéutica
y causó una disminución en la fertilidad masculina. Hubo evidencia de reversibilidad. La fertilidad en
la hembra no se vio afectada, sin embargo, everolimus cruzó la barrera placentaria y fue tóxico para el
feto. En las ratas, everolimus causó embrio/fetotoxicidad, a una exposición sistémica por debajo de la
terapéutica, que se manifestó como mortalidad y reducción del peso fetal. Se incrementó la incidencia
de las variaciones y malformaciones del esqueleto a dosis de 0,3 y 0,9 mg/kg (p.ej. fisura esternal). En
conejos, la embriotoxicidad fue evidente por un incremento en las resorciones tardías. Los estudios de genotoxicidad que cubren todas las variables finales relevantes de genotoxicidad no
mostraron evidencia de actividad clastogénica o mutagénica. La administración de everolimus durante
un máximo de 2 años no indicó ningún potencial oncogénico en ratones y ratas hasta las dosis más
elevadas correspondientes a 8,6 y 0,3 veces, respectivamente, la exposición clínica estimada. 6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Butilhidroxitolueno (E321)
Estearato de magnesio
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Crospovidona
Lactosa anhidra
Sílice coloidal anhidra
6.2. Incompatibilidades
Cuando la ciclosporina para microemulsión se administre vía sonda nasogástrica, deberá administrarse
antes de Certican. No deberán mezclarse los dos fármacos. 6.3. Periodo de validez
3 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en el envase original para preservarlo de la luz y la humedad. 6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blister de Aluminio /poliamida/aluminio/ PVC. Envases conteniendo 50/60/100/250 comprimidos dispersables. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Comprimidos dispersables
Administración en una jeringa de 10 ml vía oral. Colocar Certican comprimidos dispersables en unaAñadir agua hasta la marca de 5 ml. Esperar 90 segundos mientras se agita suavemente. Después de la
dispersión, aplicar directamente en la boca. Lavar la jeringa con 5 ml de agua y volver aplicar en la
boca. Posteriormente beber entre 10 y 100 ml de agua o jarabe diluido. Administración con una taza de plástico. Colocar Certican comprimidos dispersables en una taza de
plástico con 25 ml de agua aproximadamente. La cantidad máxima de Certican que puede dispersarse
en 25 ml de agua es 1,5 mg. Esperar durante 2 minutos aproximadamente para permitir que se
disgreguen los comprimidos y agitar suavemente antes de beber. Lavar inmediatamente la taza con 25
ml de agua adicionales y beber todo el contenido.
Administración vía sonda nasogástrica. Colocar Certican comprimidos dispersables en un vaso de
precipitados de plástico pequeño que contenga 10 ml de agua y esperar 90 segundos mientras se agita
suavemente. Colocar la dispersión en una jeringa e inyectar lentamente (durante 40 segundos) en una
sonda nasogástrica. Lavar el vaso de precipitados (y la jeringa) 3 veces con 5 ml de agua e inyectar en
la sonda. Finalmente limpiar la sonda con 10 ml de agua. La sonda nasogástrica debe pinzarse durante
un mínimo de 30 minutos después de la administración de Certican. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Certican 0,1 mg comprimidos dispersables:

66.009
Certican 0,25 mg comprimidos dispersables:

66.002
9. FECHA
DE
LA
PRIMERA
AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN
DE
LA
AUTORIZACIÓN
07.04.2004/18.07.2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre de 2011
Prospecto:
PROSPECTOPROSPECTO : INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Certican 0,1 mg comprimidos dispersables
Certican 0,25 mg comprimidos dispersables

Everolimus

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. -

Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. -

Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. -

Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan
los mismos sintomas, ya que puede perjudicarles. -

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
Contenido del prospecto
:
1. Qué es Certican y para qué se utiliza
2. Antes de tomar Certican
3. Cómo tomar Certican
4. Posibles efectos adversos
5
Conservación de Certican
6. Información adicional


1. QUÉ ES CERTICAN Y PARA QUÉ SE UTILIZA


El principio activo de Certican es everolimus.
Everolimus pertenece a un grupo de medicamentos conocidos como inmunosupresores. Se utiliza para
prevenir que el sistema inmune de su organismo rechace el riñón o corazón trasplantado. Certican se utiliza junto con otros medicamentos, como son la ciclosporina y corticosteroides.


2. ANTES DE TOMAR CERTICAN


No tome Certican

-

si es alérgico (hipersensible) a everolimus o a cualquiera de los demás componentes de Certican
descritos en la sección 6 de este prospecto. -

si es alérgico (hipersensible) a sirolimus. Si alguno de los casos anteriores es el suyo, informe a su médico y no tome Certican.
Tenga especial cuidado con Certican

-

Los medicamentos que suprimen el sistema inmune como Certican reducen la habilidad de su
organismo para luchar contra las infecciones. Es aconsejable que consulte a su médico o centro de
trasplante en caso de fiebre, malestar o síntomas locales como tos, escozor al orinar que pueden
ser graves o persistentes durante varios días. -

Los medicamentos que suprimen el sistema inmune como Certican incrementan el riesgo de
desarrollar cáncer, particularmente de la piel y del sistema linfoide. Por lo tanto, deberá limitar su
exposición a la luz solar y rayos UV llevando ropa protectora adecuada y aplicando
frecuentemente un filtro solar con un alto factor de protección. -

Su médico controlará la función de su riñón. la cantidad de grasa (lípidos) y azúcar en la sangre,-

Si usted tiene problemas con su hígado o ha padecido previamente una enfermedad que pueda
haber afectado a su hígado, informe a su médico. Puede que su médico necesite modificar la dosis
de Certican que usted está tomando. -

Si experimenta síntomas respiratorios (p.ej. tos, dificultad para respirar y respiración jadeante),
informe a su médico. Su médico decidirá si necesita continuar y como, con el tratamiento de
Certican y/o si necesita recibir otros medicamentos para remediar este estado. -

Certican puede reducir la producción de esperma en el hombre, reduciendo en consecuencia, la
capacidad para ser padres. El efecto es generalmente reversible. Los pacientes varones que deseen
ser padres deberán comentar su tratamiento con su médico.
Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizando recientemente otros
medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.
Algunos medicamentos pueden afectar a la forma en la que Certican funciona en su organismo. Es
muy importante que informe a su médico si está tomando cualquiera de los siguientes medicamentos:
·

medicamentos inmunosupresores distintos de ciclosporina o corticosteroides,
·

medicamentos antibióticos, tales como rifampicina, rifabutina, claritromicina, eritromicina o
telitromicina,
·

medicamentos antivirales, tales como ritonavir, efavirenz, nevirapina utilizado para tratar el
SIDA, nelfinavir, indinavir o amprenavir,
·

medicamentos utilizados para tratar las infecciones fúngicas, tales como voriconazol,
fluconazol, ketoconazol o itraconazol,
·

medicamentos utilizados para tratar la epilepsia, tales como fenitoína, fenobarbital o
carbamacepina,
·

medicamentos utilizados para tratar la presión sanguínea elevada o para tratar problemas del
corazón, tales como verapamilo, nicardipino o diltiazem,
·

medicamentos utilizados para disminuir el colesterol de la sangre, tales como atorvastatina o
pravastatina,
·

Hierba de San Juan, planta medicinal utilizada para tratar la depresión,
·

si necesita recibir alguna vacuna, primero consulte a su médico.
Toma de Certican con los alimentos y bebidas
La presencia de alimentos puede afectar la cantidad de Certican que se absorbe. Con el fin de
mantener constantes los niveles en su organismo, usted deberá tomar siempre Certican de la misma
manera. Si usted lo toma con alimentos, deberá tomarlo siempre con alimentos y si lo toma con el
estómago vacio, deberá tomarlo siempre con el estómago vacio. No tome Certican con pomelo o zumo de pomelo ya que podrían influir sobre el efecto de Certican en
su organismo.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, no tome Certican a no ser que su médico piense que es absolutamente necesario. Si usted es mujer y puede quedar embarazada, deberá utilizar un método anticonceptivo eficaz durante
el tratamiento con Certican y en las 8 semanas siguientes a la interrupción del mismo.

Si usted cree que puede estar embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar
Certican.

Usted no deberá dar el pecho mientras tome Certican. Se desconoce si Certican pasa a la lecheConducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.
Información importante sobre algunos de los componentes de Certican
Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos
azúcares (glucosa, galactosa, lactosa), consulte con él antes de tomar este medicamento.
3. CÓMO TOMAR CERTICAN


Su médico decidirá que dosis de Certican debe tomar exactamente y cuando la debe tomar.
Siga exactamente las instrucciones de administración de Certican indicadas por su médico. Consulte a
su médico o farmacéutico si tiene dudas.
Cantidad que debe tomar
·

La dosis de inicio normal es de 1,5 mg/día. ·

Normalmente se divide en dos dosis separadas, una por la mañana y otra por la noche.
Cómo tomar Certican
Certican debe tomarse únicamente por la boca. Usted deberá tomar la primera dosis de este medicamento tan pronto como sea posible después del
trasplante. Usted deberá tomar los comprimidos junto con ciclosporina para microemulsión. No cambie de Certican comprimidos dispersables a Certican comprimidos sin consultarlo con su
médico.
·

Colocar los comprimidos dispersables de Certican en 25 ml de agua aproximadamente en una
taza de plástico. ·

La cantidad máxima de Certican que se puede dispersar en 25 ml de agua es de 1,5 mg. ·

Esperar durante 2 minutos para permitir que se disuelvan los comprimidos y agitar suavemente
la taza antes de beber el líquido. ·

Posteriormente, lavar de inmediato la taza con otros 25 ml de agua y beber completamente.
Monitorización durante su tratamiento con Certican
Su médico podrá ajustar su dosis dependiendo del nivel de Certican en su sangre y de su respuesta al
tratamiento. Su médico le realizará análisis de sangre regulares para determinar los niveles de
everolimus y ciclosporina en sangre. Asimismo, su médico controlará cuidadosamente su función renal, lípidos en sangre, azúcar en sangre,
así como, la cantidad de proteínas en su orina.
Si toma más Certican del que debiera
Si toma más comprimidos de los que debiera, consulte a su médico inmediatamente.
Si olvidó tomar Certican
Si olvidó tomar su dosis de Certican, tómela tan pronto se acuerde y luego prosiga con la pauta

habitual de tratamiento. Pida consejo a su médico. No tome una dosis doble para compensar las dosis
olvidadas.
Si interrumpe el tratamiento con Certican
No deje de tomar el medicamento a menos que su médico se lo indique. Usted necesitará tomar estesu riñón o corazón trasplantado. Si interrumpe el tratamiento con Certican, puede aumentar el riesgo
de rechazo de su órgano trasplantado.

Personas de edad avanzada (pacientes de 65 años de edad en adelante)
Existe experiencia limitada con la administración de Certican en personas de edad avanzada.
Niños y adolescentes (entre 2 y 17 años de edad)
Certican no se recomienda para su uso en niños y adolescentes ya que no se dispone de suficiente
experiencia en el uso de Certican en este grupo de pacientes.
4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS


Al igual que todos los medicamentos, Certican puede tener efectos adversos, aunque no todas las
personas los sufran.
Debido a que usted toma Certican con otros medicamentos, no siempre está claro si los efectos
adversos son causados por Certican o por otros medicamentos.
Los siguientes efectos adversos necesitan atención médica inmediata
·

inflamación de los pulmones,
·

infecciones,
·

reacciones alérgicas,
·

microangiopatía trombótica,

Si desarrolla alguno de los siguientes:
·

síntomas pulmonares/respiratorios persistentes o empeoramiento de los mismos, como tos,
dificultad para respirar o sibilancias,
·

fiebre, malestar, dolor torácico o abdominal, escalofríos, sensación de quemazón al orinar,
·

hinchazón de la cara, labios, lengua o garganta,
·

hematoma o sangrado espontáneos sin razón aparente,
·

dificultad para tragar,
·

erupción cutánea
·

dolor, calor inusual, hinchazón o exudado en el lugar de la cirugía
deberá dejar de tomar Certican e
informar a su médico inmediatamente
.
Otros efectos adversos notificados incluyen:

Muy frecuentes
(
que afectan al menos 1 de cada 10 pacientes
)
·

niveles elevados de grasas (lípidos) en la sangre,
·

niveles bajos de glóbulos blancos conduciendo a un riesgo más elevado de infección,
·

colección de líquido en la bolsa que recubre el corazón, la cual si es grave, puede disminuir la
capacidad del corazón para bombear la sangre,
·

colección de líquido en los pulmones/cavidad torácica, la cual si es grave, podría dificultarle la
respiración.
Frecuentes
(
que afectan al menos 1 de cada 100 pacientes
)
·

infecciones, como son infecciones del pulmón, infecciones del tracto urinario, infecciones
fúngicas o septicemia,
·

niveles bajos de glóbulos rojos y plaquetas,
·

alteraciones de sangrado,·

alteración renal con niveles bajos de plaquetas en sangre y bajo recuento de glóbulos rojos con o
sin erupción cutánea (púrpura trombocitopénica/síndrome hemolítico urémico),
·

diarrea,
·

náuseas,
·

vómitos,
·

dolor estomacal (abdominal),
·

inflamación del páncreas,
·

dolor general,
·

acumulación de fluidos en los tejidos,
·

coágulo de la sangre (trombosis),
·

coagulación en los vasos sanguíneos del riñón que puede dar como resultado la pérdida del
injerto, mayoritariamente durante los 30 primeros días después del trasplante de riñón,
·

presión de la sangre elevada,
·

quiste conteniendo fluido linfático,
·

acné,
·

empeoramiento de la cicatrización de las heridas,
·

urticaria y otros síntomas alérgicos (angioedema),
·

inicio de diabetes (nivel elevado de azúcar en la sangre),
·

aftas bucales,
·

proteínas en la orina,
·

impotencia.
Poco frecuentes
(
que afectan al menos 1 de cada 1.000 pacientes
):
·

dolor muscular,
·

erupción cutánea,
·

infección de una herida,
·

descomposición de los glóbulos rojos,
·

número reducido de células en la sangre (los síntomas pueden incluir debilidad, hematomas e
infecciones frecuentes),
·

niveles bajos de testosterona,
·

inflamación de los pulmones,
·

inflamación del hígado,
·

ictericia,
·

resultados anormales de las pruebas hepáticas,
·

insuficiencia renal,
·

inflamación renal.
Raros
(que afectan al menos 1 de cada 10.000 pacientes)
:
·

acumulación anormal de proteínas en los pulmones (los síntomas pueden incluir tos seca
persistente, fatiga y dificultad para respirar),
·

inflamación de los vasos sanguíneos.
Adicionalmente, pueden aparecer efectos adversos de los que usted no es consciente, tales como,
resultados anormales de los análisis de laboratorio, incluyendo análisis de la función renal. Esto
significa que su médico le realizará análisis de sangre para controlar cualquier cambio en sus riñones
durante su tratamiento con Certican.
Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto
adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.5. CONSERVACIÓN DE CERTICAN


·

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. ·

No utilice Certican después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. ·

Conservar el envase blister en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.
·

No utilice ningún envase de Certican que esté dañado o muestre signos de deterioro. ·

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Deposite los envases y los
medicamentos que no necesita en el Punto SIGRE
de la farmacia. En caso de duda pregunte a
su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta
forma ayudará a proteger el medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Certican
·

El principio activo es everolimus. Cada comprimido dispersable contiene 0,1 mg o 0,25 mg de
everolimus. ·

Los demás componentes son:

- Certican 0,1 mg comprimidos dispersables: butilhidroxitolueno (E321), estearato de magnesio,
lactosa monohidrato (1 mg), hipromelosa, crospovidona, sílice coloidal anhidra y lactosa
anhidra (72 mg). - Certican 0,25 mg comprimidos dispersables: butilhidroxitolueno (E321), estearato de
magnesio, lactosa monohidrato (2 mg), hipromelosa, crospovidona, sílice coloidal anhidra y
lactosa anhidra (179 mg).
Aspecto del producto y contenido del envase
·

Certican 0,1 mg comprimidos dispersables son comprimidos redondos, planos, de color blanco
a amarillento, veteados, con
la inscripción ?I? en una cara y ?NVR? en la otra. ·

Certican 0,25 mg comprimidos dispersables son comprimidos redondos, planos, de color blanco
a amarillento, veteados, con la inscripción ?JO? en una cara y ?NVR? en la otra.
Certican comprimidos dispersables se presenta en envases conteniendo 50, 60, 100 ó 250 comprimidos
dispersables. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Certican
también está disponible en forma de comprimidos.
Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona,
España

Este medicamento está autorizado en los estados miembros del Espacio Económico Europeo con
los siguientes nombres:
Austria

Certican
Bélgica

Certican
Chipre

Certican
República Checa
Certican
Dinamarca

CerticanFrancia

Certican
Alemania

Certican
Grecia

Certican
Hungría

Certican
Islandia

Certican
Italia

Certican
Letonia

Certican
Liechtenstein
Certican
Lituania

Certican
Malta

Certican
Países Bajos

Certican
Noruega

Certican
Polonia

Certican
Portugal

Certican
Eslovaquia

Certican
Eslovenia

Certican
España

Certican
Suecia

Certican



Este prospecto fue aprobado en Octubre de 2011

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)
http://www.aemps.gob.es./



ESTA INFORMACIÓN ESTÁ DESTINADA ÚNICAMENTE A MÉDICOS O
PROFESIONALES DEL SECTOR SANITARIO

Instrucciones de uso y manipulación de los comprimidos dispersables

Administración en una jeringa de 10 ml vía oral. Colocar Certican comprimidos dispersables en
una jeringa. La cantidad máxima de Certican que puede dispersarse en una jeringa de 10 ml es 1,25
mg. Añadir agua hasta la marca de 5 ml. Esperar 90 segundos mientras se agita suavemente. Después
de la dispersión, aplicar directamente en la boca. Lavar la jeringa con 5 ml de agua y volver aplicar en
la boca. Posteriormente beber entre 10 y 100 ml de agua o jarabe diluido. Administración con una taza de plástico.
Colocar Certican comprimidos dispersables en una taza de
plástico con 25 ml de agua aproximadamente. La cantidad máxima de Certican que puede dispersarse
en 25 ml de agua es 1,5 mg. Esperar durante 2 minutos aproximadamente para permitir que se
disgreguen los comprimidos y agitar suavemente antes de beber. Lavar inmediatamente la taza con 25
ml de agua adicionales y beber todo el contenido.
Administración vía sonda nasogástrica.
Colocar Certican comprimidos dispersables en un vaso de
precipitados de plástico pequeño que contenga 10 ml de agua y esperar 90 segundos mientras se agita
suavemente. Colocar la dispersión en una jeringa e inyectar lentamente (durante 40 segundos) en una
sonda nasogástrica. Lavar el vaso de precipitados (y la jeringa) 3 veces con 5 ml de agua e inyectar en
la sonda. Finalmente limpiar la sonda con 10 ml de agua. La sonda nasogástrica debe pinzarse durante
un mínimo de 30 minutos después de la administración de Certican.
Si la ciclosporina para microemulsión también se administra vía sonda nasogástrica, deberá

Presentaciones:

CERTICAN 0,25MG 60 COMPRIMIDOS DISPERSABLES

Envase:

COMPRIMIDO

Forma farmaceut.:

COMPRIMIDOS DISPERSABLES - FORMA ORAL LIBERACION INMEDIATA - Per Os (oral) - Comprimidos - Disolver/Dispersar

Grupo:

COMPRIMIDOS

Unid. posológicas:60
Unid. contenido:C201
Precio:164,95 EUR
Precio referencia:0 EUR
Precio comercial:164,95 EUR
Situación:DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO (DH)
Composición:0 de LACTOSA
0,25MILIGRAMOS (MG) de EVEROLIMUS